宝宝们晚上好
小编这两天要把之前的小课堂都补充肥来啦～
许久未更新并不是耍滑偷懒
而是因为最近小编
遇到了难题！
??
话说上面这张美图大家都认识
来自前些年的热门美剧
吸血*日记
吸血*想想真可怜呢
每天只能饮血度日
这多影响生活质量啊
然而
现实中却有这样一种疾病
患者需要反复输血维持生命
这使得病人的生活质量严重降低
那么是什么样的疾病
又是什么样的原因导致它如此难治呢
▼
谜底揭开
再生障碍性贫血
“
今日讲者
李*
”
李*
副主任医师。
年毕业同济医科大学临床医学系。
从事临床工作近30年，具有丰富的临床经验，参与科内首次自体、异体造血干细胞移植的临床组织工作，擅长血小板减少性紫癜、骨髓增生异常综合征、急慢性白血病等常见血液疾病的诊疗。
病例分享
患者男性，52岁。年因“发热伴血尿5天”收治我院。
血常规：HB91g/L、WBC1.5×、PLT7×、N0.5×。骨髓穿刺提示：增生极度低下，巨核细胞未见，非造血细胞增多，确定为SAA。予ATG+CSA联合治疗后病情逐渐好转。血常规(,10)：HBg/L、WBC5.9×、PLT×、N3.2×。CSA减量过程中血细胞逐渐下降，恢复CSA治疗效果不佳。到年血常规仍维持在较低水平。
年血常规：HB41g/L、WBC2.7×、PLT31×、N1.2×。每2~3周需要输血支持，现环孢菌素胶囊mg维持。年行骨髓检查：有核细胞增生活跃第水平，红系增生活跃，巨核细胞减少。染色体：46，XY、NGS检查提示在：DNMT3A突变。
这里小编带大家回顾一下再生障碍性贫血的主要特点：
再生障碍性贫血
是一种获得性骨髓造血功能衰竭症，表现为骨髓有核细胞增生减低、外周血全血细胞减少，以及因此引起的贫血、出血和感染。目前认为T细胞的异常活化、功能亢进导致造血细胞凋亡过度和造血衰竭，在获得性AA的发病中起主要作用。IST及造血干细胞移植是目前主要治疗手段。
随着AA治疗的预后改善，出现了更多的AA的克隆性疾病转化，如阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）、MDS、甚至AML。随着二代测序技术广泛应用于临床，发现AA在发病初期甚至正常的人群就存在克隆性造血。这些克隆性造血的性质、由来及转归尚待解读。
目前AA克隆性造血的主要研究手段包括
1.细胞遗传学：
主要包括常规染色体分析和FISH。
常规染色体分析主要分析大片段染色体的缺失与突变，也适宜发现未知的异常。AA由于骨髓衰竭，分裂中期细胞极少，影响了检出率。FISH通过探针与目标DNA杂交，提高检出率。但对于不确定的异常难以检出。将常规染色体分析和FISH技术结合能提高检出率。细胞遗传学在AA的发生率约为4~11%，获得足够数量的分裂中期细胞才是提高检出率的关键。
AA的细胞遗传学异常：数量异常多见如+8、-7、5q-、13q-。少见的如+6、+15。
2.二代测序（NGS）：
高通量测序，能够一次对几十万到几百万个DNA分子进行序列测定，并且对一个物种的转录组合基因组进行细致全面的分析。
NGS可以检出1%的突变，此外还能同时检测多个基因。来自德国和美国两个小样本（38例和22例）研究：髓系肿瘤相关基因突变在AA发生率分别为5%、9%；我国天津和英国两个大样本（例和例）研究：17%、19%，美国和日本例多中心、系统性研究：1/3的发生率；结合染色体核型发现约47%的AA存在克隆性造血。
目前研究结果显示：AA突变最常累及的5个基因为：PIGA、BCOR/BCORL1\DNMT3A和ASXL1.与MDS突变最为频繁的6个基因不同但有重叠：TET2、SF3B1、ASXL1、SRSF2、DNMT3A和RUNX1.
大规模NGS研究已经揭示，MDS相关性体细胞基因突变并不局限于MDS或相关髓系肿瘤个体，可以出现于心血管疾病、糖尿病和精神疾患等非血液疾病，及伴随正常血细胞计数且没有任何疾病的健康人群。随着年龄增加，克隆性造血发生率会增加：50岁以下1%、60岁5%、65~%。
ARCH（年龄相关性克隆性造血）：Jaiswal等利用NGS对例无血液病者进行外周血DNA检测，结果显示：DNMT3A（61.9%）、TET2(11.1%)、ASXL1（9.5%）TP53(5.1%)、JAK2(4.8%).。
需要鉴别的疾病：
CHIP（未知潜能的克隆性造血）：获得性体细胞突变驱动的克隆性扩增，且不伴有血细胞减少及造血功能异常等其他血液学恶性疾病的证据。
ICUS、CCUS（意义未明的非克隆、克隆性血细胞减少）：具有持续性血细胞减少，但缺乏明确致血细胞减少的病因。
基因突变对疾病演变的影响：
Kulasekararaj等分析例再障患者，其中19.3%AA具有血液系统恶性疾病相关性体细胞突变；同时随访该群患者OS、端粒酶长度及转白等情况。
AA基因突变：BCOR、BCRL1和PIGA基因突变提示免疫抑制剂治疗效果好，生存率高，异常克隆保持较低的VAF（变异等位频率）或者随时间不断降低；首先考虑IST治疗。ASXL1、CSMD1、DNMT3A、RUNX1和TP53基因异常预示治疗效果差，生存时间短，VAF不断增加，并向MDS或AML发展。宜早期行HSCT治疗。
Jaiswal等对例CHIP患者随访95个月，其中16例最终发展为血液系统肿瘤，其中5例（31%）发生于早期存在基因突变的基础上。提示“缺乏血细胞减少证据的克隆性造血是未知潜能的，但传达的健康风险”。CHIP个体的总生存期也低于非CHIP个体。Genoves等对血液正常的例个体进行为期96个月的随访，经过年龄、性别、是否有糖尿病等危险因素校正后证实，CHIP是独立于吸烟、高胆固醇等危险因素的独立预后因素。
Carge等对69例发展为MDS/AML的ICUS患者，对其保存的外周血进行检测，发现其中62例存在的突变基因与MDS相似。“携带MDS/AML相关突变的ICUS患者可以被认为患有MDS或处于即将发展为MDS的状态”。
克隆性造血的可能机制
瓶颈效应：由于免疫介导的骨髓破坏，一些克隆在骨髓恢复时对自身免疫损伤产生抵抗，携带DNMT3A等不良基因的克隆在缺乏正常干细胞骨髓环境中获得了优势。
免疫逃逸：一些特定基因的突变在骨髓衰竭过程中逃避免疫介导的破坏而产生生存优势。如6pUPD涉及HLAI类基因座，导致其逃避了依赖HLAI类基因的CTL；PIGA基因突变能躲避NGK2D途径的NK、T细胞的免疫攻击。
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